小MALDI大用處｜“減肥明星藥”司美格魯肽的生産合成(chéng)質雜機控

導讀

　　2021年6月，諾和諾德公司研發(fā)的司美格魯肽注射液（但地商品名：Wegovy）作爲減肥藥治療肥胖症在美國(guó)正式獲批。由于其好件出色的減肥效果及良好(hǎo)的安全性[1-2]，司美格魯肽很風西快風靡全球，成(chéng)爲20街森22年銷售額最高的多肽藥物。據悉，司美格魯肽在中國(guó)的核心專利將(西刀jiāng)于2026年3月到期，國(guó)内已有多家企業競相討用開(kāi)始司美格魯肽仿制藥的研發(fā)。在司美格魯肽的合成(門鐵chéng)過(guò)程中，合成(chéng)前體、合成(ch中和éng)中間體、終産物的分子量、純度以及雜質組成(chéng作內)情況的确認是關鍵的質量控制環節，基質輔助激光解鄉就吸電離飛行時(shí)間質譜（MALDI-TOF MS）因錯窗其分析速度快、結果簡單直觀、分析質量範圍寬、操作簡便等黃吧特點，非常适合多肽藥物分子量及雜質分析。

司美格魯肽合成(chéng)過(guò)程

　　司美格魯肽（Semaglutide，又叫(jiào)索馬魯肽）由3商師1個氨基酸組成(chéng)，通常按照半重組法進(jìn)行合成(ché小事ng)，先經(jīng)釀酒酵母重組表達獲得GL朋少P-1類似物前體分子，再對(duì)北風GLP-1骨架第26位的賴氨酸連進(jìn)行修飾，然後兵城(hòu)將(jiāng)其與包月暗含非蛋白氨基酸的N端氨基酸突出端進(jìn)行偶聯，獲得最終産物。

小MALDI大用處 MALDI-80討和30

　　MALDI-8030是一款體積緊湊的台式藍藍雙極性MALDI-TOF 質譜儀，在線性模式下與傳統大型和能MALDI-TOF質譜儀具有同等性能(néng)。美答通過(guò)采用200 Hz固态激光器以及在保持檢測部位真空度的情況了土下更換樣(yàng)品靶闆（加載鎖定室），可進(厭票jìn)行快速檢測。除配備全自動離子源清洗裝置外，還(家身hái)采用無油隔膜泵設計，維護少、簡開數單易用，分子量檢測範圍寬，适合MALDI源下各類樣如有(yàng)品的分子量檢測及雜質分析。

台式MALDI-TOF質譜儀MALDI-8030

　　MALDI-TOF MS分析多肽藥物分子量及雜質的方案特點：

　　軟電離技術，質譜圖中以單電荷峰爲主，圖譜簡單話影，易于解析

　　分析質量範圍寬，從幾十到幾十萬道(dào)爾頓又小均可分析

　　分析速度快，5-10秒可分析一個樣(y來多àng)品，能(néng)夠進(jìn)行高通量檢測

　　靈敏度高，所需樣(yàng)品量較少，樣(yàng)品量低至amol級

　　前處理簡單，無需液相分離。

藥物測試案例分享

司美格魯肽合成(chéng)中間白城體及制劑分子量檢測結果

　　GLP-1類似物前體分子

　　由酵母重組表達的GLP-1類似物前體分子應用MALDI-8030檢測到靜呢m/z 3176.23的離子峰，與[M光一+H]+理論值m/z 3176.5東道2相符，圖譜上未觀測到明顯雜質，樣(y那大àng)品純度較好(hǎo)。

酵母重組表達的GLP-1類似物前體分子的質譜圖

　　前體分子衍生物

　　前體分子衍生物樣(yàng)品檢測到前體分子（m/z 3176.2高站8）、前體分子衍生物（m/z 3891行訊.99）以及合成(chéng)副産校錯物（m/z 3275.49、m/z 3354.49等）的質譜峰，表明肽段國些修飾成(chéng)功，但反應不完全。

前體分子衍生物的質譜圖

　　偶聯後(hòu)終産物

　　前體分子衍生物與N端氨基酸突出端偶聯後(hòu學窗)的産物檢測到m/z 3892.54與m/z 41草還14.66的離子峰，分别對(duì)應前窗白體分子衍生物與偶聯後(hòu)司美格魯肽目吧書标産物，表明肽段偶聯成(chéng)功著友，但含較多副産物。

偶聯後(hòu)終産物的質譜圖

　　司美格魯肽制劑

　　司美格魯肽制劑應用MLADI-8030檢測到m/z 4114.38、m/哥玩z 2057.88、m/z 8228.42的離子峰，分别對(duì)應化合關們物的[M+H]+、[M+2H]2+與[2M+H]+房朋形式，藥物純度較好(hǎo)。

市售司美格魯肽注射液的質譜圖

結語　

　　應用台式基質輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質譜MALDI-8030對女業(duì)司美格魯肽在研合成(chéng)中間體、制劑産關睡品進(jìn)行分子量及雜質檢測，無需液相分離以及複雜的解卷積等數據分析操作，時近分析速度快，結果簡單、直觀，通過(guò)藍電質譜圖中信号離子的質荷比的大小與分道些布，可快速确認多肽的精确分子量、合成(chéng)效果及雜質組成(ch大業éng)情況，爲多肽藥物合成(chéng)的質量控制、生産工藝的優化與村但調整提供參考與依據。

　　參考文獻

　　1、Mark M Smits, Daniël H Van Raalte.在秒 Safety of Semaglutide. 日吧Front Endocrinol (算匠Lausanne). 2021 Jul 7:12:6455報水63.

　　2、John W, Rachel B就聽, Salvatore C, et al. Once-Weekly 唱那Semaglutide in Adults with Overwe火笑ight or Obesity. N Engl J飛低 Med. 2021 Mar 18;384(1來錯1):989-1002.